Перед тем, как разрешить реализацию медицинских средств, назначаются клинические испытания лекарственных препаратов. Процесс состоит из таких этапов:
Центр клинических исследований GlobalPharma имеет большой опыт в проведении тестирования, детального изучения лекарства.
Сотрудничество производится на основании соглашения, подписанного обеими сторонами. Договор подтверждает, что участники не против проведения КИ. После обговариваются сроки процедуры, дизайн клинических исследований эффективности ЛС. Контрактная исследовательская организация предлагает:
Клинические исследования в Москве производятся после получения разрешения Минздрава России. Сотрудники подготовят центр, подадут запрос в Лабораторию экологического контроля, обработают данные, проанализируют информацию.
Сегодня в России проходит большое число международных клинических исследований лекарств. Что это дает российским пациентам, какие требования предъявляются к аккредитованным центрам, как стать участником исследования, и можно ли сфальсифицировать его результаты, рассказала МедНовостям директор по клиническим исследованиям в России и странах СНГ международной фармацевтической компании MSD (Merck Sharp & Dohme) Татьяна Серебрякова.
Татьяна Серебрякова. Фото: из личного архива
Какой путь проходит лекарство с момента его изобретения до поступления в аптечную сеть?
— Начинается все с лаборатории, где проходят доклинические исследования. Чтобы убедиться в безопасности нового лекарства, его испытывают на лабораторных животных. Если в ходе доклинического исследования выявляются какие-то риски, например, тератогенность (способность вызывать врожденные уродства), то такой препарат использоваться не будет.
Именно недостаток исследований привел к страшным последствиям применения препарата «Талидомид» в 50-е годы прошлого века. У принимавших его беременных женщин рождались дети с уродствами. Это яркий пример, который приводится во всех учебниках по клинической фармакологии и который подтолкнул весь мир к усилению контроля за выводом новых препаратов на рынок, сделал обязательным проведение полноценной программы исследований.
Клинические исследования состоят из нескольких фаз. В первой, как правило, участвуют здоровые добровольцы, здесь подтверждается безопасность применения препарата. Во второй фазе оценивается эффективность препарата для лечения заболевания на небольшом числе пациентов. В третьей их число расширяется. И если результаты исследований показывают, что препарат эффективен и безопасен, его можно регистрировать для применения. Занимается этим Минздрав.
Препараты, разработанные за рубежом на момент подачи документов на регистрацию в России, как правило, уже зарегистрированы в США (Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA) или в Европе (Европейским агентством по лекарственным средствам, EMA). Для регистрации препарата в нашей стране требуются данные клинических исследований, проведенных в России.
Производство препарата начинается еще на стадии исследований — в небольших количествах — и после регистрации масштабируется. В производстве одного препарата могут участвовать несколько заводов, расположенных в разных странах.
Почему так важно, чтобы в исследованиях принимали участие россияне?
— Речь идет именно о российских пациентах, страдающих конкретными заболеваниями, на здоровых добровольцев эти требования не распространяются. Необходимо убедиться, что для российских пациентов препарат так же безопасен и эффективен, как и для участников исследований в других странах. Дело в том, что эффекты лекарства могут варьироваться в разных популяциях и регионах, в зависимости от различных факторов (генотип, резистентность к лечению, стандарты медицинской помощи).
Особенно важно это, когда речь идет о вакцинах. У жителей разных стран иммунитет может различаться, поэтому для регистрации новой вакцины проведение клинических исследований в России является обязательным.
Принципы проведения клинических исследований в России как-то отличаются от принятых в мировой практике?
— Все проходящие в мире клинические исследования проводятся по единому международному стандарту, называемому Надлежащая клиническая практика (GoodClinicalPractice, GCP). В России этот стандарт включен в систему ГОСТ, его требования закреплены в законодательстве. Каждое международное многоцентровое исследование проводится в соответствии с протоколом (детальная инструкция по проведению исследования), единным для всех стран и обязательным для всех участвующих в нем исследовательских центров. В одном исследовании может участвовать и Великобритания, и Южная Африка, и Россия, и Китай, и США. Но, благодаря единому протоколу, его условия будут одинаковы для участников из всех стран.
Успешно проведенные клинические исследования гарантируют, что новый препарат действительно эффективен и безопасен?
— Для того они и проводятся. Протокол исследования определяет, в том числе, статистические методы обработки полученной информации, количество пациентов, требующееся для получения статистически достоверных результатов. Кроме того, заключение об эффективности и безопасности препарата не дается по результатам только одного исследования. Как правило, проводится целая программа взаимодополняющих исследований — на разных категориях пациентов, в разных возрастных группах.
После регистрации и применения в рутинной медицинской практике наблюдение за эффективностью и безопасностью препарата продолжается. Даже самое широкомасштабное исследование включает в себя не больше нескольких тысяч пациентов. А принимать этот препарат после регистрации будет значительно большее число людей. Компания-производитель продолжает собирать информацию о возникновении любых побочных эффектов лекарства вне зависимости от того, были они зарегистрированы и включены в инструкцию по применению или нет.
Кто имеет право проводить клинические исследования?
— Планируя исследование, компания-производитель должна получить разрешение на его проведение в конкретной стране. В России такое разрешение выдает Минздрав. Он же ведет специальный реестр аккредитованных медицинских учреждений для проведения клинических исследований. И в каждом таком учреждений должно быть соблюдено множество требований — к персоналу, оборудованию, опыту врачей-исследователей. Из числа аккредитованных Минздравом центров производитель выбирает подходящие для своего исследования. Список центров, подобранных для проведения конкретного исследования, также требует одобрения Минздравом.
А много в России таких центров? Где они сосредоточены?
— Аккредитованных центров сотни. Эта цифра непостоянная, потому что у кого-то истекает аккредитация, и он уже не может работать, а какие-то новые центры, наоборот, присоединяются к исследованиям. Есть центры, которые работают только по какому-то одному заболеванию, есть многопрофильные. Находятся такие центры в разных регионах страны.
Кто оплачивает проведение исследований?
— Компания-производитель препарата. Она выступает заказчиком исследования и в соответствии с нормами законодательства оплачивает расходы на его проведение исследовательским центрам.
А кто контролирует их качество?
— Надлежащая клиническая практика (GCP) предполагает, что для обеспечения качества все исследования ведутся по стандартным правилам. Контроль за их соблюдением проводится на разных уровнях. Законодательно обеспечивать надлежащее качество при проведении исследования обязан сам исследовательский центр, и это контролируется назначенным главным исследователем. Компания-производитель, со своей стороны мониторит проведение исследования, регулярно направляя в исследовательский центр своего представителя компании. Существует обязательная практика проведения независимых, в том числе международных, аудитов для проверки соблюдения всех требований протокола и стандартов GCP. Кроме того, Минздрав также проводит свои инспекции, контролируя соблюдение требований аккредитованными центрами. Такая многоуровневая система контроля гарантирует, что получаемая в исследовании информация достоверна, и права пациентов соблюдены.
А возможна ли фальсификация результатов исследований? Например, в интересах фирмы-заказчика?
— Компания-производитель в первую очередь заинтересована в получении достоверного результата. Если из-за некачественно проведенного исследования уже после применения препарата у пациентов ухудшится здоровье, это может закончиться судебным разбирательством и многомиллионными штрафами.
В процессе исследования новое лекарство проверяется на людях. Насколько это опасно?
«Беременная Элисон Лаппер» (скульптор Марк Куинн). Художница Элисон Лэппер - одна из самых известных жертв фокомелии, врожденного дефекта, связанного с приемом талидомида матерью во время беременности. Фото: Gaellery/Flickr
— Опасность есть всегда и везде. Но новое лекарство исследуется на людях тогда, когда выгоды от лечения превышают риски. Для многих пациентов, особенно с тяжелой формой онкологического заболевания, клинические исследования — это шанс получить доступ к новейшим препаратам, лучшей в настоящее время терапии. Сами исследования организованы таким образом, чтобы минимизировать риски для участников, сначала препарат проверяется на небольшой группе. Существуют также жесткие критерии отбора для пациентов. Для всех участников исследования оформляется специальная страховка.
Участие в исследовании — осознаный выбор пациента. Врач рассказывает ему о всех рисках и возможных преимуществах лечения исследуемым препаратом. И пациент подписывает документ, подтверждающий, что он проинформирован и согласен участвовать в исследовании. Включаются в исследования и здоровые добровольцы, получая за участие плату. Но нужно сказать, что для добровольцев особое значение имеет морально-этическая сторона, понимание, что своим участием в исследованиях они помогают больным людям.
Как больному человеку принять участие в исследовании новых лекарств?
— Если пациент лечится в клинике, на базе которой проводится исследование, то, скорее всего, ему предложат стать его участником. Можно также обратиться в такую клинику самостоятельно и узнать о возможности включения в исследование. Например, в России сейчас проходят около 30 исследований нашего нового иммуноонкологического препарата. В них принимают участие более 300 аккредитованных исследовательских центров по всей стране. Мы специально открыли «горячую линию» (+7 495 916 71 00, доб. 391), по которой врачи, пациенты и их родственники могут получить информацию о городах и медучреждениях, где проводятся эти исследования, а также о возможности принять в них участие.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Защита прав испытуемых. Информированное согласие испытуемых. Одобрение Этического комитета. Обязательное страхование пациента. Выполнила: Студентка 110 группы Санникова А. А.
Планирование и проведение клинических исследований лекарственных препаратов. Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам.
На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления и подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Участники клинического исследования Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Нюрнбергского кодекса, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие. Протокол исследования включает описание цели и плана исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.
Цели испытания должны быть точно сформулированы. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно. Правила GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.
Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощенным аллергологическим анамнезом. Не допустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых. Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой и тд.
Безопасность ЛС оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
Защита прав испытуемых. В любых клинических исследованиях должны соблюдаться права испытуемых. Права в России гарантированы: Конституцией, ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ» , Хельсинской декларацией, Нюрнбергским кодексом и нормами международного права,
В Конституции РФ, в ст. 21 говорится: « Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам. » Любое исследование проводится при наличии добровольного информированного согласия испытуемых. Это нашло отражение в ст. 20 ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ»
Статья 20. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства Необходимым предварительным условием медицинского вмешательства является дача информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское вмешательство на основании предоставленной медицинским работником в доступной форме полной информации о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах оказания медицинской помощи.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство дает один из родителей или иной законный представитель, если лицо не дееспособно. Гражданин, один из родителей или иной законный представитель лица имеют право от вмешательства. Но при отказе в доступной форме должны быть разъяснены возможные последствия такого отказа, а также, что, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица.
Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или отказ от медицинского вмешательства оформляется в письменной форме, подписывается гражданином, одним из родителей или иным законным представителем, медицинским работником и содержится в медицинской документации пациента. К лицам, совершившим преступления, могут быть применены принудительные меры медицинского характера по основаниям и в порядке, которые установлены федеральным законом.
Медицинское вмешательство без согласия гражданина, одного из родителей или иного законного представителя допускается: 1) если медицинское вмешательство необходимо по экстренным показаниям для устранения угрозы жизни человека и если его состояние не позволяет выразить свою волю. 2) в отношении лиц, страдающих заболеваниями, представляющими опасность для окружающих; 3) в отношении лиц, страдающих тяжелыми психическими расстройствами; 4) в отношении лиц, совершивших общественно опасные деяния 5) при проведении судебно-медицинской экспертизы и (или) судебно-психиатрической экспертизы.
Одобрение Этического комитета. «Этический комитет - независимый орган (на уровне данного учреждения, региональном, национальном или наднациональном уровне), состоящий из лиц, имеющих научное/медицинское образование и не имеющих его, в чьи обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и гарантирование общественности этой защиты посредством рассмотрения и одобрения протокола клинического исследования, приемлемости исследователей, оборудования, а также методов и материалов, которые предполагается использовать при получении и документировании информированного согласия субъектов исследования.
Для проведения многоцентрового клинического исследования (КИ) необходимо разрешение Минздравсоцразвития России. Но прежде нужно получить заключение экспертного совета и одобрение этического комитета при этом же органе, а затем одобрение клинических исследований в локальных этических комитетах(ЛЭК) выбранных баз.
КИ, тематика которых связана с использованием лекарственных средств, методов диагностики и лечения у человека, должны проверятся на соответствие международным и российским законодательным актам и этическим принципам медико-биологических исследований у человека. При планировании КИ с привлечением человека в качестве объекта исследования, соискатель ученой степени должен строго руководствоваться нормативной и регламентирующей документацией Минздрава России, а также получить письменное информированное согласие лиц, участвующих в исследовании, либо их законных представителей и одобрение на проведение исследования независимого ЛЭКа. Без соблюдения всех вышеуказанных требований КИ не может проводиться.
Обязательное страхование пациента Договор обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных препаратов, защищает имущественные интересы организации-страхователя и застрахованных лиц. Программа обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственного препарата, предполагает защиту от рисков, связанных со смертью и ухудшением состояния здоровья застрахованных лиц.
Страховщик выплачивает 2 млн рублей в случае смерти застрахованного лица, наступившей в результате участия в исследованиях лекарственного препарата. Компенсация выплачивается выгодоприобретателям. Страховая компания компенсирует застрахованному лицу финансовые потери, связанные с ухудшением здоровья, которое привело к установлению инвалидности. Сумма компенсации составляет 1, 5 млн рублей при инвалидности I группы, 1 млн рублей при инвалидности II группы 500 000 рублей при инвалидности III группы. Также страховщик компенсирует пациенту потери, связанные с ухудшением состояния здоровья, которое не привело к установлению инвалидности. В данном случае сумма компенсации составляет до 300 000 рублей.
Порядок оформления договора страхования на проведение клинических исследований. Договор заключается на основании «Заявления на страхование» . В Заявлении указывается предельная численность пациентов (на ее основании рассчитывается страховая премия по договору), наименование лекарственного препарата, цели клинического исследования, наименование протокола клинического исследования.
Этапы заключения договора страхования 1. Сторонами подписывается Соглашение о конфиденциальности (по требованию Страхователя). 2. Страхователь предоставляет «Протокол клинических исследований» и «Заявление на страхование» , с указанием максимального количества пациентов, принимающих участие в исследованиях. 3. РЕСО-Гарантия подготавливает комплект документов и отправляет электронную версию на согласование Страхователю. 4. Стороны подписывают договор страхования и обмениваются оригиналами документов. 5. Страхователь оплачивает страховую премию. 6. Страхователь предоставляет идентификационные коды пациентов (по мере получения согласия на клиническое исследование). 7. Гарантия оформляет полисы на каждого Застрахованного, памятки пациента и исследователя.
Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования , целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.
Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства ? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и/или эффективности, а также выявления и/или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик , который несет ответственность за организацию, контроль и/или финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GCP (Good Clinical Practice , Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования.
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования . Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т.д.).
Рандомизированное клиническое исследование , в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т. е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т.д.).
При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым , когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным ), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми . Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом ) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев ) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая ) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
В настоящее время предпочтение отдается такому дизайну клинического исследования лекарственных средств, при котором обеспечивается получение наиболее достоверных данных, к примеру, при проведении проспективных контролируемых сравнительных рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований.
В последнее время роль клинических исследований лекарственных средств возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента на основе строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Появлению новых ЛС предшествует длительный цикл исследований, задача которых - доказать эффективность и безопасность нового препарата. Принципы доклинических исследований на лабораторных животных были разработаны оптимально, но в 1930-х годах стало ясно, что результаты, полученные в эксперименте на животных, нельзя напрямую переносить на человека.
Первые клинические исследования у человека были проведены в начале 1930-х годов (1931 г. - первое рандомизированное слепое исследование санокризина** 3 , 1933 г. - первое плацебоконтроли-руемое исследование у больных со стенокардией). В настоящее время во всем мире проведено несколько сотен тысяч клинических исследований (по 30 000-40 000 в год). Появлению каждого нового препарата предшествует в среднем 80 различных исследований с участием более 5 000 пациентов. Это существенно удлиняет период разработки новых препаратов (в среднем 14,9 года) и требует значительных затрат: только на клинические исследования компании-производители тратят в среднем 900 млн долл. Однако только проведение клинических исследований гарантирует получение точной и достоверной информации о безопасности и эффективности нового препарата.
Согласно международному руководству по Качественной клинической практике (международный стандарт проведения клинических исследований: ICH/ GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения».
Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая
при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску. Более конкретно исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапевтического применения - той ниши, которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии. Кроме того, исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или быть инструментом решения научных проблем.
3.1. СТАНДАРТЫ В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
До появления единых стандартов клинических исследований больные, получавшие новые ЛС, часто подвергались серьезному риску, связанному с приемом недостаточно эффективных и опасных препаратов. Например, в начале ХХ в. в ряде стран героин использовали в качестве средства для лечения кашля; в 1937 г. в США несколько десятков детей погибли после приема сиропа парацетамола, в состав которого входил токсичный этиленгли-коль * ; а в 1960-х годах в Германии и Великобритании у женщин, принимавших во время беременности талидомид * , родилось около 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда других гуманитарных катастроф, что поставило вопрос о законодательной защите интересов больных, принимающих участие в исследованиях, и потенциальных потребителей ЛС.
Сегодня потенциальный риск назначения новых ЛС существенно ниже, так как государственные органы, дающие свое одобрение на их использование, имеют возможность оценить результаты применения нового препарата у тысяч больных в ходе клинических исследований, выполненных по единому стандарту.
В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP , который был разработан Администрацией по контролю над лекар-
ственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.
В стандарте GCP учтены этические требования к проведению научных исследований с участием человека, сформулированные Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». В частности, участие в клинических исследованиях может быть только добровольным, в ходе исследований больные не должны получать денежного вознаграждения. Подписывая свое согласие стать участником исследования, пациент получает точную и подробную информацию о возможном риске для своего здоровья. Кроме того, больной может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.
Клиническая фармакология, изучающая фармакокинетику и фар-макодинамику ЛС непосредственно у больного человека, имела большое значение при создании стандартов GCP и всей современной концепции клинических исследований ЛС.
Положения международного стандарта ICH GCP нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.
3.2. ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.
Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько дополнительных исследовательских
вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД (дополнительные вопросы). Исследовательский вопрос отражает предположение, из которого исходят исследователи (гипотезу исследования); в нашем примере гипотеза состоит в том, что препарат Z, обладая способностью снижать АД, может уменьшать риск связанных с АГ осложнений, заболеваний и, следовательно, позволяет уменьшить частоту летальных исходов.
Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время такие исследования практически не проводят.
Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50 000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).
Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.
Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего
лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и прогноз больного.
Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.
Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.
Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования оценивает, прежде всего, соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.
Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно
не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.
Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.
Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.
Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической обработки результатов.
3.3. ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И производитель, и общество заинтересованы в получении как можно более точной и полной информации о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС в ходе исследований, предшествующих регистрации. Подготовка
регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. Из-за этого регистрации нового ЛС предшествуют несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как количество исследований, так и число их участников, а общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. Таким образом, разработка новых ЛС возможна только в крупных фармацевтических компаниях, а общая стоимость исследовательского проекта в среднем превышает 900 млн долл.
Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно изучают токсичность соединения, его онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, а их общая продолжительность составляет 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают примерно 250.
Собственно клинические исследования условно разделяют на четыре периода или фазы.
I фазу клинических исследований, как правило, проводят на 28-30 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике нового ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе необязательно, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.
Исследования I фазы начинают с изучения безопасности и фарма-кокинетики однократной дозы, при выборе которой используют данные, полученные на биологических моделях. В дальнейшем изучают фармакокинетику препарата при многократном назначении, экскрецию и метаболизм нового ЛС (порядок кинетических процессов), его распределение в жидкостях, тканях организма, фармакодинамику. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей введения. В ходе I фазы исследований можно также оценивать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и т.д.
Важной целью I фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и НЛР, но эти исследования непродолжительны и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее
частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.
В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции) исследования I фазы можно проводить у больных. Это позволяет ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход можно рассматривать скорее как исключение.
Исследования I фазы позволяют:
Оценить переносимость и безопасность нового препарата;
В ряде случаев получить представление о его фармакокинетике (у здоровых людей, что естественно имеет ограниченное значение);
Определить основные фармакокинетические константы (C max ,
C1);
Сравнить фармакокинетику нового препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.
Исследования II фазы - первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе: 100-200 пациентов (иногда до 500). Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы считают сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для исследований I фазы).
Исследования III фазы планируют для большого числа пациентов (до 10 000 человек и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения определенных заболеваний. Исследования этой фазы (как правило, это несколько параллельно или последовательно проводимых исследований) крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность 1 .
1 Например, цель исследования нового гипотензивного препарата в I-II фазе - доказать его способность снижать АД, а при исследовании III фазы целью становится изучение влияния ЛС на АГ. В последнем случае наряду со снижением АД появляются другие точки оценки эффекта, в частности снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний, профилактика осложнений АГ, повышение качества жизни больных и т.д.
В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или /и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).
Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями Ша фазы, а после подачи заявки - Шб фазы. Последние проводят для получения более полной информации о клинической и фармакоэконо-мической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествовавших исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.
Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:
Более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия;
Обладает эффектами, которые не свойственны существующим препаратам;
Имеет более выгодную лекарственную форму;
Более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения;
Имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС;
Имеет более простой способ применения.
Исследования IV фазы. Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).
Иногда исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных более чем на 60 лет
Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля 2 центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научно-диагностическое оснащение и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с НЛР.
Исследования биоэквивалентности. Большинство ЛС на фармацевтическом рынке - воспроизведенные (генерические) препараты. Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих препаратов, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генериков может существенно различаться.
Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и по объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат сравнивают с оригинальным по биодоступности (сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит). Если два ЛС обладают одинаковой биодоступностью - они биоэквивалентны. При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью 3 .
Биоэквивалентность изучают на небольшом числе здоровых добровольцев (20-30), при этом используют стандартные для исследования фармакокинетики процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследования величины AUC, T max , С тах).
max max
1 Предложенные в клиническую практику около 100 лет назад, эти препараты в свое время не проходили процесс регистрации и клинических исследований, что и потребовало их разносторонних исследований спустя более 60 лет. Современная система регистрации новых препаратов появилась в 60-х годах XX в., следовательно, около 30-40% применяемых сегодня ЛС не были убедительно исследованы. Их место в фармакотерапии может быть предметом дискуссии. В англоязычной литературе для этих препаратов применяют термин «лекарства-сироты», так как редко удается найти источники финансирования для исследований таких ЛС.
2 В нашей стране - Минздравсоцразвития РФ.
3 Однако нельзя утверждать, что два фармацевтически эквивалентных препарата (с одинаковой эффективностью и безопасностью) всегда имеют одинаковую фармако-кинетику и сопоставимую биодоступность.
3.4. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
Важнейший принцип медицинской этики был сформулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследований ЛС из-за их проведения на людях и затрагивания прав человека на здоровье и жизнь. Следовательно, медико-юридические и медико-деонтологические проблемы имеют большое значение в клинической фармакологии.
При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Разрешение на проведение клинических исследований ЛС принимают компетентные органы (в РФ - Минздравсоцразвития России) после подробного изучения совокупности данных, полученных при доклиническом изучении препарата. Однако независимо от разрешения государственных инстанций исследование также должно получить одобрение в комитете по этике.
Этическую экспертизу клинических исследований проводят в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (впервые принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки в 1964 г. и затем была неоднократно дополнена и пересмотрена).
В Хельсинкской декларации имеется утверждение, что целью биомедицинских исследований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур, а также выяснение этиологии и патогенеза заболеваний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.
Требования Хельсинкской декларации были учтены в Федеральном законе РФ «Об обращении лекарственных средств». В частности, законодательно подтверждено следующее.
Участие пациентов в клинических исследованиях ЛС может быть только добровольным.
Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследованиях ЛС.
Пациент должен быть информирован о характере исследования и возможном риске для своего здоровья.
Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях ЛС на любой стадии их проведения.
По этическим требованиям недопустимы клинические исследования ЛС в отношении несовершеннолетних (за исключением тех случаев, когда исследуемое ЛС предназначено исключительно для лечения детских болезней) и беременных. Запрещено проведение клинических исследований ЛС у несовершеннолетних, не имеющих родителей, у недееспособных лиц, заключенных, военнослужащих и т.д. Все участники клинических исследований должны быть застрахованы.
Вопросами этической экспертизы клинических исследований в нашей стране занимается комитет по этике Минздравсоцразвития России, а также локальные комитеты по этике при лечебных и научных медицинских учреждениях. Комитет по этике руководствуется основными международными принципами проведения клинических исследований, а также действующим законодательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.
3.5. ПРОЦЕДУРА РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12.04.2010 г.), «ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС». Государственной регистрации подлежат:
Новые ЛС;
Новые сочетания зарегистрированных ранее ЛС;
ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или в новой дозировке;
Генерические препараты.
Государственной регистрацией ЛС занимается Минздравсоц-развития России, он же утверждает инструкцию по применению ЛС, а зарегистрированное ЛС заносят в государственный реестр.
Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.
