Топамакс – противосудорожный (противоэпилептический) препарат.
Лекарственная форма – капсулы: твердые, желатиновые, размер № 2 (15 мг), №1 (25 мг) или №0 (50 мг) с корпусом белого цвета и бесцветной прозрачной крышечкой, на корпусе надпись – «15 mg», «25 mg» или «50 mg», на крышечке – «ТОР»; содержимое – гранулы почти белого или белого цвета (по 28 или 60 шт. в полиэтиленовых флаконах, 1 флакон в коробке из картона).
Активное вещество и его содержание в каждой таблетке: топирамат – 15, 25 или 50 мг.
Дополнительные компоненты: повидон, целлюлозы ацетат, сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная).
Состав оболочки: титана диоксид (E171), сорбитана лаурат, вода, натрия лаурилсульфат, желатин, черные чернила Opacode Black S-1-17822/23 (н-бутиловый спирт, аммония гидроксид, изопропиловый спирт, раствор глазури шеллака в этаноле, пропиленгликоль, железа оксид черный).
Также Топамакс применяют для профилактики приступов мигрени у взрослых.
С осторожностью:
Топамакс показан для перорального применения: капсулу проглатывают целиком с достаточным количеством воды вне зависимости от приемов пищи.
Пациентам, которые испытывают трудности с проглатыванием, можно аккуратно вскрывать капсулу, смешивать ее содержимое с небольшим количеством любой мягкой пищи (примерно 1 чайная ложка) и сразу же проглатывать, не разжевывая. Препарат, смешанный с пищей, не подлежит хранению.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать терапию с низких доз, постепенно повышая их до достижения оптимальной терапевтической.
При переводе пациента с других противосудорожных препаратов на топирамид в качестве монотерапии следует учитывать вероятность изменения частоты припадков. Если по соображениям безопасности нет возможности резко отменить сопутствующие препараты, следует постепенно снижать их дозу – на 1/3 каждые 2 недели.
Если перевод осуществляется с противосудорожных средств, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в крови будет увеличиваться. При наличии клинических показаний дозу Топамакса можно снизить.
Начальная доза для взрослых (в том числе пожилых людей без заболеваний почек) составляет 25 мг 1 раз в сутки, перед сном. Через неделю дозу начинают повышать на 25 или 50 мг (в 2 приема) каждые 1-2 недели. В случае плохой переносимости препарата рекомендуется увеличить интервалы между повышениями либо повышать дозу более плавно.
Средняя терапевтическая суточная доза для взрослых – 100 мг, максимальная – 500 мг. При рефрактерных формах эпилепсии некоторые пациенты хорошо переносят терапию в суточной дозе до 1000 мг.
Начальная доза для детей от 2 лет составляет 0,5–1 мг/кг 1 раз в сутки перед сном. Через 7 дней дозу начинают повышать на 0,5–1 мг/кг (в 2 приема) каждые 1-2 недели. В случае плохой переносимости препарата рекомендуется увеличить интервалы между повышениями либо повышать дозу более плавно.
Средняя терапевтическая суточная доза для детей от 2 лет – 100 мг, максимальная – 400 мг, при недавно диагностированных парциальных припадках возможно повышение дозы до 500 мг в сутки.
Минимальная эффективная доза для взрослых (в т. ч. пожилых людей без заболеваний почек) – 200 мг/сутки, средняя – 200–400 мг/сутки, в отдельных случаях требуется повышение до максимально допустимой – 1600 мг/сутки.
Начинать лечение рекомендуется с низкой дозы – 25–50 мг 1 раз в сутки, на ночь. Спустя 1 неделю дозу начинают повышать методом титрования, т. е. увеличивать на 25–50 мг (в 2 приема) раз в 1-2 недели до достижения оптимального эффекта.
При подборе дозы Топамакса следует основываться на достигнутом клиническом эффекте. Некоторым пациентам достаточно приема препарата 1 раз в сутки.
Средняя эффективная доза для детей от 2 лет составляет 5–9 мг/кг/сутки в 2 приема. Начинать лечение рекомендуется с суточной дозы 1–3 мг/кг/сутки 1 раз в сутки, на ночь. Через неделю дозу начинают повышать на 1–3 мг/кг/сутки в 2 приема каждые 1-2 недели. Максимально допустимая суточная доза – 30 мг/кг.
Рекомендуемая суточная доза для взрослых – 100 мг в 2 приема. Начинать лечение рекомендуется с дозы 25 мг 1 раз в сутки, перед сном. Через 7 дней дозу начинают повышать на 25 мг каждую неделю до достижения необходимого клинического эффекта.
Средняя эффективная доза подбирается индивидуально. Она может варьироваться в пределах от 50 до 200 мг в сутки.
Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется в 2 раза снижать начальную и поддерживающую дозы.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, в день проведения сеанса назначают дополнительную дозу, равную примерно половине назначенной врачом терапевтической дозы Топамакса. Ее следует делить на 2 части: одну принимать в начале процедуры гемодиализа, вторую – после завершения. В зависимости от характеристик оборудования, используемого для гемодиализа, дополнительная доза может изменяться.
У пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.
Классификация побочных эффектов по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто – ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100, редко – ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко – < 1/10 000.
Возможные побочные действия:
Как и любой противоэпилептический препарат, Топамакс следует отменять постепенно, чтобы максимально снизить риск повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозу снижали 1 раз в неделю на 50–100 мг у взрослых с эпилепсией, на 25–50 мг – у взрослых, принимающих препарат в суточной дозе 100 мг для профилактики мигрени. У детей препарат отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям нужно быстро прекратить терапию, следует тщательно контролировать состояние пациента.
Топирамат может способствовать уменьшению потоотделения и развитию ангидроза. У детей, подверженных воздействию высоких температур окружающей среды, могут возникнуть олигогидроз и гипертермия. В связи с этим очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости для снижения риска развития нефролитиаза и других побочных эффектов, развитие которых возможно под воздействием повышенных температур и/или физических нагрузок.
При применении противоэпилептических средств (вне зависимости от показания) возрастает риск появления суицидальных мыслей и намерений, поэтому пациенты должны находиться под постоянным контролем.
Описан случай во время лечения Топамаксом развития синдрома, включающего острую миопию и сопутствующую вторичную закрытоугольную глаукому, проявляющегося в том числе болью в глазу и/или снижением остроты зрения. При офтальмологическом обследовании может обнаружиться повышение внутриглазного давления, уплощение передней камеры глаза, миопия, гиперемия (покраснение) глазного яблока, мидриаз. Данный синдром может сопровождаться секрецией жидкости, вследствие чего возможно смещение хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы, как у взрослых, так и у детей. Обычно симптомы проявляются через месяц после начала применения препарата. При развитии описанного синдрома врач, как только сочтет возможным, отменяет Топамакс и предпринимает меры, направленные на нормализацию внутриглазного давления. При отсутствии адекватного лечения повышенное внутриглазное давление может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
Топирамат может приводить к развитию гиперхлоремического метаболического ацидоза, не связанного с дефицитом анионов. Дополнительными факторами риска могут быть, например, заболевания почек, эпилептический статус, тяжелые респираторные заболевания, кетогенная диета, хирургические вмешательства, прием некоторых лекарственных препаратов. Хронический метаболический ацидоз у детей может привести к замедлению роста. В связи с этим во время лечения препаратом рекомендуется регулярно проводить необходимые исследования, в т. ч. определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. В случае развития метаболического развития или его персистирования, следует снизить дозу или отменить Топамакс.
Если в период терапии у пациента уменьшается масса тела, нужно рассмотреть вопрос о целесообразности назначения усиленного питания.
Воздействуя на центральную нервную систему, топирамат может вызывать различные побочные эффекты (в т. ч. головокружение, сонливость и нарушения зрения), представляющие опасность для пациентов, управляющих автотранспортными средствами и работающих со сложными механизмами. По этой причине до момента установления индивидуальной реакции на препарат следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности.
Последствия одновременного применения Топамакса с этанолом и другими веществами, которые угнетают функции центральной нервной системы, не изучались. Рекомендуется избегать подобных комбинаций.
Аналогами Топамакса являются: Топсавер, Топирамин, Топилекс, Топракар, Эпирамат-Тева, Эпирамат.
Хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре до 25 °C.
Срок годности – 2 года.
Отпускается по рецепту.
Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.
1 капсула препарата Topamax содержит в 50, 25 или 15 мг топирамата .
Дополнительные вещества: крупка сахарная (сахароза, крахмальная патока), повидон, ацетат целлюлозы.
Состав капсульной оболочки: вода, желатин, лаурат сорбитана, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, Opacode Black чернила черные (черный оксид железа , раствор глазури в этиловом спирте, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, гидроксид аммония ).
Препарат Topamax является твердыми желатиновыми белыми капсулами с надписью «50 mg» черными чернилами и бесцветной крышкой с надписью «ТОР» черными чернилами; внутреннее содержимое капсул — белые гранулы.
Противосудоржное .
Фармакодинамика
Противоэпилептическое средство , относится к группе производных фруктозы.
Топирамат подавляет натриевые каналы и тормозит появление повторных потенциалов действия при длительной деполяризации стенки нейрона. Увеличивает активность гамма-аминомасляной кислоты в отношении ряда подтипов GABA-рецепторов и регулирует активность GABAA-рецепторов , блокирует активацию каинатом рецепторов к глутамату . Эти эффекты Топамакса являются дозозависимыми в диапазоне концентраций топирамата в крови 1-200 мкмоль.
Топирамат подавляет активность некоторых изомеров карбоангидразы . Однако, по выраженности данного фармакологического эффекта он сильно уступает — ингибитору угольной ангидразы . Данная активность препарата не является главной составляющей его противоэпилептической активности .
Фармакокинетика
После приема топирамат быстро абсорбируется из кишечника. Биодоступность достигает 81%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Связывание с протеинами плазмы – 13-17%.
У лиц со здоровой функцией почек понадобится 4-8 дней для достижения равновесного состояния. Трансформации подвергается до 20% от принятой дозы. Известно 6 неактивных метаболитов. Топирамат и его производные выводятся почками. Период полувыведения в среднем составляет 21 час.
Согласно инструкции на Топамакс препарат принимают перорально, независимо от приема еды. Капсулу необходимо открыть, смешать ее содержимое с малым количеством мягкой пищи. Затем быстро проглотить, не разжевывая. Также капсулы разрешено проглатывать целиком.
Для лучшего контроля эпилептических припадков у пациентов всех возрастов рекомендуется начинать терапию с приема средства в низких дозах, затем титровать до эффективной дозы.
Тонико-клонические припадки (парциальные, генерализованные ), припадки при синдроме Леннокса-Гасто . Наименьшая эффективная доза у взрослых составляет 200 мг в день. Суточная доза колеблется от 200 мг до 400 мг и употребляется в два приема. Некоторым больным может быть показано употребление максимальной суточной дозы – 1600 мг. Дозу подбирают с 25-50 мг на ночь, раз в день в течение недели. Затем дозу можно повысить на 25-50 мг и разделить ее на 2 приема. У ряда больных эффект достигается при приеме один раз в день.
Эпилепсия . У взрослых при монотерапии в начале назначают 25 мг Топамакса раз в день в течение недели. Впоследствии дозу увеличивают с интервалом в 7-14 дней на 25-50 мг. При необходимости, возможно, сделать более длительными интервалы между увеличениями дозы, либо увеличивать дозу меньшим шагом. Начальная доза при эпилепсии у взрослых – 100 мг в день, максимальная дневная доза – 500 мг.
Мигрень . Для профилактики мигрени суточная доза препарата должна составлять 50 мг дважды в день. При необходимости можно практиковать увеличение дозы до наступления клинического эффекта.
Симптомы: сонливость , судороги , поражение функции речи и зрения, нарушения мышления и координации, диплопия, летаргия, артериальная гипотензия, головокружение, . Возможно развитие метаболического ацидоза тяжелой степени.
Лечение: промывание желудка или вызывание рвоты; прием , который эффективно адсорбирует топирамат ; симптоматическая терапия, увеличение объема употребляемой жидкости.
Эффекты вызываемые совместным приемом средств, вызывающими угнетение нервных функций, алкоголя и Топамакса не изучались.
Совместный прием зверобоя продырявленного понижает концентрацию топирамата в крови.
При использовании высоких доз топирамата (менее 600 мг/сут) и препаратов лития , концентрация последних может увеличиваться.
При совместном применении топирамата и происходит увеличение концентрации топирамата в крови.
При одновременно назначении больным и следует контролировать их состояние для оценки характера течения .
Одновременное использование Топамакса с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза , может еще больше повышать риск продукции камней в почках. Подобных комбинаций следует избегать.
Комбинированное применение вальпроевой кислоты и топирамата часто сопровождается гипераммониемией в ряде случаев с развитием энцефалопатиии .
Топамакс входит в список препаратов отпускаемых по рецепту.
Хранить при температуре до 26 градусов. Беречь от детей.
Два года.
Топамакс следует отменять медленно в течение 2-8 недель, чтобы свести на нет возможность увеличения частоты припадков.
При лечении препаратом наблюдается увеличенная частота появления расстройств настроения, суицидальных мыслей, депрессии и суицидального поведения.
Если больной теряет вес во время терапии препаратом Топамакс, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на усиленное питание.
Топамакс может вызывать головокружение, нарушение зрения, сонливость и ряд других симптомов, которые представляют серьезную опасность для лиц, управляющих автомобилем.
Аналоги Топамакса: Топилекс, Топирамин, Топракар, Эпирамат, Эпирамат-Тева .
Запрещен прием детям до двух лет.
В период либо необходимо прервать лечение Топамаксом.
Активное вещество: топирамат 15 мг, 25 мг или 50 мг.
Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная), повидон, целлюлозы ацетат.
Одна капсула 15 мг содержит от 28,1 мг до 41,2 мг сахарозы.
Одна капсула 25 мг содержит от 46,8 мг до 68,6 мг сахарозы. Одна капсула 50 мг содержит от 93,7 мг до 137,2 мг сахарозы.
Состав капсулы: желатин, вода очищенная, сорбитан монолауреат, натрия лаурил-сульфат, титана диоксид (Е171), чернила Опакод Черные S-1-17822/23 (в состав входят: раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (Е172), н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид).
Твердые желатиновые капсулы из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы имеется надпись "ТОР". Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета.
Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, на корпусе капсулы имеется надпись "15 mg".
Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на корпусе капсулы имеется надпись "25 mg".
Капсулы 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на корпусе капсулы имеется надпись "50 mg".
Фармакотерапевтическая группа
П рочие противоэпилептические средства.
Код ATX: N03АХ11.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Фармакокинетика
Всасывание
Топирамат быстро и полностью абсорбируется. После перорального приема дозы 100 мг топирамата здоровыми добровольцами средний пик концентрации в плазме (Сmах) составляет 1,5 мкг/мл и достигается через 2–3 часа (Тmах). Степень абсорбции пероральной дозы 100 мг топирамата – не менее 81%. Прием пищи не оказывает значимого эффекта на биодоступность топирамата.
Распределение
13–17% топирамата связывается с белками плазмы. Объем распределения варьирует обратно пропорционально дозе. Средний видимый объем распределения составляет 0,80 до 0,55 л/кг для разовой дозы от 100 до 1200 мг. Пол пациента оказывает влияние на объем распределения: показатели у женщин на 50% ниже показателей у мужчин. Этот эффект объясняется более высоким процентом содержания жировой ткани в женском организме без клинических последствий.
Метаболизм
Препарат метаболизируется до 50% у пациентов, получающих сопутствующую противоэпилептическую терапию с известными индукторами ферментов, метаболизирующих препарат. Образуется 6 метаболитов путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации. Каждый метаболит составляет менее 3% от общей радиактивности, экскретируемой после приема 14С-топирамата. Два метаболита, структурно похожие на топирамат, проявляют незначительную противосудорожную активность.
Выведение
У людей неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% принятой дозы). Примерно 66% 14С-топирамата экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение 4 дней. При двукратном приеме дозы 50 мг или 100 мг топирамата средний почечный клиренс составляет 18 мл/минуту и 17 мл/минуту, соответственно. Установлена почечная канальцевая реабсорбция топирамата. В исследованиях на крысах установлено, что при комбинации топирамата с пробенецидом отмечено значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После перорального приема плазменный клиренс топирамата составляет 20–30 мл/минуту.
Фармакокинетика топирамата линейная: плазменный клиренс постоянный, площадь под кривой «концентрация–время» повышается пропорционально после приема разовых доз 100–400 мг здоровыми добровольцами.
У пациентов с нормальной почечной функцией состояние равновесной концентрации в плазме достигается через 4–8 дней. Среднее значение Сmах после перорального приема здоровыми добровольцами многократных доз по 100 мг 2 раза в день составляет 6,76 мкг/мл. После приема многократных доз 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в день средний период полувыведения из плазмы составляет примерно 21 час.
При одновременном приеме топирамата в дозах от 100 мг до 400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином отмечается пропорциональное увеличение плазменных концентраций топирамата.
Пациенты с почечной недостаточностью
Плазменный и почечный клиренс топирамата снижен у пациентов с нарушенной почечной функцией (CLCR
Пациенты с печеночной недостаточностью
Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Плазменный клиренс топирамата остается неизменным у пожилых пациентов при отсутствии основного заболевания почек.
Дети младше 12 лет
Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, получающих дополнительную терапию, линейная, с клиренсом, не зависящим от дозы, и равновесными плазменными концентрациями, повышающимися пропорционально дозе. У детей более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, поэтому плазменные концентрации топирамата в одинаковых дозах в мг/кг могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, индуцирование печеночных ферментов противоэпилептическими препаратами снижает равновесные концентрации в плазме.
Эпилепсия
В качестве средства монотерапии:
начальная терапия у пациентов старше 2 лет с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами.
В составе комплексной терапии:
у взрослых и детей в возрасте от 2 до 16 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими приступами, а также у пациентов 2-х и более лет с приступами ассоциированными с синдромом Леннокса–Гасто.
Мигрень
Пациентам 12 лет и старше для профилактики головных болей при мигрени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов данного препарата.
Профилактика мигрени у женщин детородного возраста, не использующих эффективные способы контрацепции.
Применение при беременности и лактации
Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс® использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось.
Применение препарата Топамакс® во время беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистров беременностей показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как «заячья губа»/«волчья пасть», гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии.
Кроме того, регистр беременных и результаты других исследований указывают на то, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.
По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии препаратом Топамакс® свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев с низкой массой для своего гестационного возраста (НГВ; определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причинно-следственная связь для низкого веса при рождении и НГВ не установлена.
Топамакс® следует применять во время беременности, только если потенциальная польза от его применения превышает возможный риск для плода. При лечении и консультировании женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если Топамакс® используется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема лекарственного препарата Топамакс®, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или прекращении приема препарата, принимая во внимание значимость лекарственного средства для матери.
Назначение для профилактики мигрени
Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», «Другие лекарственные взаимодействия», «Противопоказания»).
С осторожностью
При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.
Способ применения и дозировка
Монотерапия эпилепсии
Взрослые и дети 10 лет и старше:
Таблица 1
Дети в возрасте от 2 до 9 лет:
Величина дозы зависит от веса ребенка. Начальная дозировка 25 мг/день в ночной прием в течение первой недели. С учетом переносимости суточная доза может быть увеличена до 50 мг/сутки (по 25 мг два раза в день) в течение второй недели. В дальнейшем, с учетом переносимости, возможно увеличение дозы на 25–50 мг/сутки каждую неделю. Достижение минимальной поддерживающей дозы целесообразно достичь в течение 5–7 недель. Дальнейшее повышение поддерживающей дозы (с учетом переносимости и клинического ответа) может производиться по 25–50 мг/сутки еженедельно. Итоговая суточная доза не должна превышать максимального значения поддерживающей дозы для каждого весового диапазона (таблица 2).
Таблица 2
* Разделенные на 2 приема.
Дополнительная терапия эпилепсии
Взрослые (17 лет и старше)
Рекомендуемая дозировка у взрослых с парциальными приступами или с синдромом Леннокса–Гасто от 200 до 400 мг/сутки (в два приема) и 400 мг/сутки (в два приема) при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Начальная доза от 25 до 50 мг/сутки с последующим достижением эффективной дозы прибавлением по 25–50 мг/сутки еженедельно. Титрование с прибавлением 25 мг/сутки каждую неделю может задерживать время достижения эффективной дозы. Дозы, превышающие 400 мг/сутки, не показали улучшения клинического ответа у взрослых с парциальными приступами.
Дети в возрасте от 2 до 16 лет:
Рекомендуемая дозировка у пациентов с парциальными приступами первично-генерализованными тонико-клоническими приступами или приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса–Гасто около 5–9 мг/кг/сутки, разделенные на 2 приема. Начальная доза 25 мг/сутки (или меньше в диапазоне 1–3 мг/кг/сутки) в ночной прием в течение первой недели. Дозу рекомендуется увеличивать на 1–3 мг/кг/сутки (в два приема) с интервалом 1 или 2 недели до достижения оптимального клинического ответа. Титрация дозы производиться на основании клинического результата. Итоговая суточная доза не должна превышать 400 мг/сутки.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
Учитывая то, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL CR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения устойчивого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина начальной и поддерживающей дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени Топамакс® следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.
Пациенты пожилого возраста
Для лечения пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется, если они не имеют нарушений функции почек.
Способ введения
Топамакс® можно принимать независимо от приема пищи.
Топамакс® доступен в форме капсул для перорального приема.
Капсулы Топамакс® можно проглатывать целиком или осторожно открыть и смешать содержимое с небольшим количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эта смесь пища/лекарство без разжевывания должна быть принято внутрь незамедлительно. Не следует хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующего приема.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозу препарата Топамакс®, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
В разделе перечислены побочные реакции, зафиксированные в ходе проведения клинических исследований и в период постмаркетингового применения лекарственного средства Топамакс®. Побочные реакции приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10 назначений), частые (≥1/100 и
очень часто: назофарингит*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто: анемия;
нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия;
редко: нейтропения*.
Нарушения со стороны иммунной системы:
часто: гиперчувствительность;
очень редко: аллергический отек*.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто: анорексия, снижение аппетита;
нечасто: метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия;
редко: ацидоз гиперхлоремический, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.
Нарушения психики:
очень часто: депрессия;
часто: замедленное мышление, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение;
нечасто: суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, аноргазмия, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, беспокойство, плаксивость, нарушение сексуального возбуждения, дисфемия, эйфорическое настроение, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, инициальная инсомния, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, снижение оргазмических ощущений, паническая реакция, приподнятое настроение;
редко: мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипоманиакальное состояние.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто: парестезия, сонливость, головокружение;
часто: нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, снижение умственной деятельности, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект;
нечасто: угнетённый уровень сознания, судороги по типу «grand mal», дефект (выпадение) поля зрения, сложные парциальные приступы, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочные состояния, дистония, чувство ползания мурашек;
редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы.
Нарушения со стороны ор гана зрения:
часто: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения;
нечасто: уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия;
редко: односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия;
очень редко: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движений глаз*, отек конъюнктивы*.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
часто: вертиго, звон в ушах, боль в ухе;
нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Нарушения со стороны сердца:
нечасто: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны сосудов:
нечасто: ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия;
редко: феномен Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель;
нечасто: одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота, диарея;
часто: рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе;
нечасто: панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путе й :
редко: гепатит, печёночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто: алопеция, зуд, сыпь;
нечасто: ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулёзная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица;
редко: синдром Стивенса–Джонсона*, полиморфная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, крапивница локализованная;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
часто: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди;
нечасто: опухание сустава*, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление;
редко: дискомфорт в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводя щ их путей:
часто: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия;
нечасто: мочевые конкременты, недержание мочи, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почечной области;
редко: конкременты мочеточника, почечноканальцевый ацидоз*.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
нечасто: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто: усталость;
часто: пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание;
нечасто: гипертермия, генерализованный отек, жажда, гриппоподобное состояние*, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги;
редко: отек лица, кальциноз.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:
очень часто : уменьшение массы тела;
часто: увеличение массы тела;
нечасто: кристаллурия, аномальный тест «тандем-походка», лейкопения, повышение уровня ферментов печени, гипокалиемия;
редко: уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.
Влияние на социальные факторы:
нечасто: затруднения при обучении .
* побочные реакции идентифицированы на основании проведенного анализа спонтанных сообщений в период постмаркетингового применения лекарственного средства. Их частота была рассчитана на основе данных клинических испытаний.
Признаки и симптомы передозировки препарата Топамакс®: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).
Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кому, продолжавшуюся 20–24 часа. Спустя 3–4 дня состояние пациента вернулось в норму.
Лечение.
При острой передозировке препарата Топамакс®, если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Взаимодействие с другими лекарственными препара тами
Влияние препарата Топамакс ® на концентрации дру гих противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный приём препарата Топамакс® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента цитохрома CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100–400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию препарата Топамакс ®
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс® в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топамакс®.
↔ = Отсутствие эффекта
** = Повышение концентрации у единичных больных
↓ = Снижение концентрации в плазме
НИ = Не исследовалась
П Э П = Противоэпилептический препарат
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой «концентрация–время» дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене препарата Топамакс® больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС: в рамках клинических исследований последствия совместного введения препарата Топамакс® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Рекомендуется не принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum )
При одновременном применении топирамата и зверобоя продырявленного существует риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшение его эффективности. Клинические исследования по оценке этого взаимодействия не проводились.
Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50–200 мг в день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон: Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 100, 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение. Когда топирамат добавлялся к риперидоону (в дозировке 1–6 мг/сутки) нежелательных явления терапии репортировались чаще, чем до введения топирамата (250–400 мг/сутки) (90% и 54%, соответственно). Самыми частыми нежелательными явлениями после присоединения топирамата к терапии рисперидоном были: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%), тошнота (18% и 19%).
Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой «концентрация–время» топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом. Результаты клинических лабораторных исследований указывают на снижение содержания калия в сыворотке крови после приема топирамата или гидрохлоротиазида, которое было выраженно значительнее при совместном приеме топирамата или гидрохлоротиазида.
Метформин: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиническая значимость влияния топирамата на фармакокинетику метформина не ясна. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс® у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Пиоглитазон: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение площади под кривой «концентрация–время» пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и максимальной концентрации, и площади под кривой «концентрация–время» на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам препарата Топамакс® и пиоглитазона, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция – 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Сmах. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты: одновременное использование препарата Топамакс® с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс® следует избегать использования препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов (см. раздел «Особые указания» и «Побочное действие»). Эта неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическим взаимодействием.
При сочетанном применении топирамата и вальпроевой кислоты сообщалось о случаях гипотермии, определяемой как самопроизвольное снижение температуры тела до
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потен циально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований.
Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:
| Добавляемое лекарственное средство | Концентрация добавляемого лекарственного средстваа | Концентрация топираматаа |
| Амитриптилин | увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20% | не исследовалось |
| Дигидроэрготамин (перорально и подкожно) | ↔ | ↔ |
| Галоперидол | увеличение AUC метаболита на 31% | не исследовалось |
| Пропранолол | увеличение максимальной концентрации для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | увеличение максимальной концентрации на 9% и 16%, увеличение AUC на 9 и 17%, соответственно (для пропранолола 40 мг и 80 мг каждые 12 часов) |
| Суматриптан (перорально и подкожно) | ↔ | не исследовалось |
| Пизотифен | ↔ | ↔ |
| Дилтиазем | уменьшение AUC дилтиазема на 25% и уменьшение дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔ для N-деметилдилтиазема | увеличение AUC на 20% |
| Венлафаксин | ↔ | ↔ |
| Флунаризин | увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч)b | ↔ |
а выражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии
↔ = Отсутствие изменений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных).
b При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента.
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессированием заболевания или парадоксальным эффектом.
У пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе приступов или эпилепсии противоэпилептические препараты, включая и Топамакс®, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты приступов. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг препарата Топамакс® в сутки для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Топамакс® постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс®, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с нормальной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
Олигогидроз
Имеются сообщения об олигогидрозе (снижении потоотделения) и ангидрозе, связанных с использованием топирамата. Снижение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать, в особенности у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды.
При использовании топирамата очень важно адекватное восполнение потери жидкости. Восполнение потери жидкости способно сократить риск нефролитиаза (см. ниже). Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.
Расстройства настроения/ депрессия
При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.
Суицидальные попытки
При применении противоэпилептических препаратов, включая препарат Топамакс®, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения (0,43% при применении противоэпилептических препаратов в сравнении с 0,24% при применении плацебо). Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальная идеализация, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652) по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо (у 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат. Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.
Нефролитиаз
У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, почечная боль, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза. Ни один из этих факторов риска не может достоверно предсказать образование камней при лечении топираматом.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.
Почечная недостаточность
Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы. Рекомендуется применение половины обычной начальной и поддерживающей доз.
Гемодиализ
Поскольку Топамакс® удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозу Топамакс®, равную, примерно, половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, использованного при проведении гемодиализа.
Миопия и вторичная закрытоугол ь ная глаукома
При применении препарата Топамакс® описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Топамакс®. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема препарата Топамакс®, как только лечащии врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
Дефекты поля зрения
У пациентов, получавших топирамат, отмечались дефекты поля зрения независимо от повышения внутриглазного давления. В клинических испытаниях большинство из этих явлений были обратимы после прекращения приема топирамата. Необходимо рассмотреть возможность отмены топирамата в случае возникновения нарушений зрения в любое время на фоне приема препарата.
Метаболический ацидоз
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста.
Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата (посредством постепенного снижения дозы).
Нарушение когнитивных функций
Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловленные многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовало снижения дозы или отмены лечения. Существующие данные исследований недостаточны для оценки влияния топирамата на когнитивные функции детей. Данная проблема требует дальнейшего изучения.
Гипераммониемия и энцефалопатия
При применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или без неё (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см. раздел «Другие лекарственные взаимодействия»). Клиническими симптомами гипераммониемической энцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатия регрессирует при отмене терапии. У пациентов с развившейся невыясненной летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза, получающих топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии, рекомендовано принимать во внимание возможность гипераммониемической энцефалопатии и определить концентрацию аммиака в крови.
Запрещен при беременности
Запрещен при грудном вскармливании
Имеет ограничения для детей
Имеет ограничения для пожилых людей
Имеет ограничения при проблемах с печенью
Имеет ограничения при проблемах с почками
Топамакс – противоэпилептический препарат, применяющийся в неврологии во многих европейских странах и за их пределами. Лекарство заслужило многочисленные положительные отзывы как самих врачей, так и пациентов. Топамакс принимается исключительно по рекомендации специалиста, но даже в этом случае важно подробно изучить инструкцию по его применению.
Топамакс – противосудорожное средство, применяющееся при эпилепсии. Международное непатентованное название – Topiramate (топирамат). Препарат используется в неврологии.
Лекарство отпускается в форме капсул для перорального приема. Содержит активный компонент топирамат в дозировке 25 или 50 мг для 1 шт. Цена на Топамакс (ориентировочная) может быть следующей:
Стоит отметить, что такая стоимость импортного (бельгийского) препарата является относительно невысокой. Но при необходимости врач всегда может порекомендовать более дешевый аналог рассматриваемого медикамента.
Препарат оказывает противосудорожное воздействие, основанное на блокировании натриевых каналов и подавлении повторного возникновения потенциалов действия, спровоцированного длительной деполяризацией нейронных мембран.
Топирамат усиливает функцию ГАМК относительно некоторых рецепторов (в частности,. ГАМКА), а также модифицирует работу самих ГАМКА-рецепторов. Эффективность активного компонента препарата зависит от его дозы.
Также топирамат снижает действие определенных изоферментов карбоангидразы. Но это свойство выражено гораздо слабее, чем у другого подобного средства ацетазоламида, поэтому Топирамат редко становиться препаратом выбора при эпилепсии.
Всасывание топирамата происходит в желудочно-кишечном тракте. Обычно выводится почками, но в разных концентрациях. На скорость экскреции препарата оказывает непосредственное влияние работа мочевыделительной системы пациента.
Выделяют несколько показаний к применению Топамакса. Медпрепарат назначается пациентам с эпилепсией и мигренью:
Примечание. Эффективность Топамакса для купирования острых приступов мигрени не изучена.
У Топамакса есть перечень абсолютных противопоказаний. Препарат не назначается пациентам:
Не стоит пить капсулы и женщинам репродуктивного возраста, не принимающих эффективных контрацептивов.
Препарат не назначается женщинам при беременности. Топирамат проникает в грудное молоко, поэтому прием капсул при лактации тоже не проводится. Если же такая необходимость возникает, грудное кормление нужно приостановить на весь период лечения.
ЛС назначается детям старше 2 лет, но только для лечения парциальных или генерализованных эпилептических припадков (в качестве монотерапии или в составе комплексного лечения). В терапевтических или профилактических целях при мигрени лекарство детям строго противопоказано.
Лечение медикаментом необходимо начинать с минимальной эффективной дозировки. Ее необходимо постепенно повышать до достижения ожидаемого терапевтического эффекта.
Примечание. В регулярном контроле содержания топирамата в крови для оптимизации процесса лечения необходимости нет. Но перед началом терапии лабораторное исследование должно быть назначено обязательно.
Дозировка ЛС титруется в зависимости от терапевтического ответа организма больного на проводимое лечение. Начинать необходимо с 25 мг препарата. Принимать его необходимо 1 раз в сутки перед сном. Такая доза Топамакса будет актуальной в течение 1-2 недель, после чего она увеличивается вдвое или вчетверо. При этом суточная дозировка разделяется на 2 приема – утренний и вечерний.
Если пациент плохо переносит такой режим дозирования Топамакса, то количество принимаемых капсул нужно увеличивать с большим интервалом, чем 1-2 недели. Либо же дозу увеличивать не на 50, а на 25 мг. Для монотерапии взрослым больным назначают начальную дозировку в количестве 100-200 мг/сутки. Прием лекарства делится на 2 подхода – утренний и вечерний. Максимально допустимой дозой препарата является 500 мг.
Примечание. У некоторых пациентов, страдающих от рефракторных форм эпилепсии, был отмечен высокий терапевтический ответ при приеме медпрепарата в суточной дозе 1000 мг.
Вышеописанные дозировки Топамакса подходят для всех – взрослых и пожилых больных – с нормальным функционированием почек и печени.
Лечение эпилепсии у детей старше 6 следует начинать с дозы 0,5-1 мг/кг веса. Принимается капсула один раз в день, желательно перед отходом ко сну. Такого режима дозирования следует придерживаться на протяжении 7 или 14 дней. После этого доза удваивается, либо увеличивается вчетверо, и разделяется на 2 суточных приема. Количество принимаемого препарата увеличивается до тех пор, пока не удастся добиться ожидаемого эффекта от лечения.
В качестве монотерапии Топамакс пациентам детского возраста с 6 лет назначают в начальной дозе 100 мг. Это равно примерно 2 мг/кг веса. Такие особенности дозирования лекарства применяются для детей 6-16 лет.
Терапию рекомендуется начинать с 1 капсулы по 25 мг топирамата. Можно запускать лечебный процесс с более низкого дозирования (например, 1-3 мг на кг веса ребенка). Ввиду возможных различий в титровании дозы для каждого ребенка, Топамакс нельзя применять для самолечения.
Топамакс предназначен для предотвращения мигренозных приступов, а не для их лечения при их нахождении в острой фазе. С этой целью препарат назначается исключительно взрослым больным.
Общепринятой дозировкой в данном случае является 100 мг Топамакса, разделенная на 2 применения в течение 24 часов. Особенности терапии:
У некоторых пациентов удавалось добиться клинического ответа от применения 50 мг/24 часа, у других – 200 мг/24 часа. Таким образом, каждая ситуация индивидуальна и требует соответственного подхода.
Обычно терапия Топамаксом хорошо переносится пациентами. Если же побочные действия возникают, то протекают они преимущественно в легкой или средней степени. А вот передозировки лекарственным средством нужно избегать. В случае если назначенная врачом суточная доза препарата была превышена, необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Даже при условии полного отсутствия недомоганий, связанных с этим фактом.
Описанных в официальной инструкции к Топамаксу возможных побочных реакций, связанных с его приемом, довольно много. Однако ниже приведены только те недомогания, которые возникают в большинстве случаев, т. е. очень часто. К таковым можно отнести:
Часто наблюдаются изменения и со стороны клинических показателей анализа крови. В частности у пациентов, принимающих Топамакс, отмечается развитие анемии. Реже фиксируются случаи лейкопении, тромбоцитопении, эозинофилии. Возможно развитие лимфаденопатии.
Такие побочные явления могут не причинять никакого вреда организму больного, поскольку зачастую проходят сами. Если же они сохраняются либо их интенсивность усиливается, в таком случае может потребоваться даже полная отмена препарата или его замена аналогами.
Известны случаи передозировки Топамаксом. При этом проявлялись у пациентов следующие признаки:
Важно! Длительная и сильная передозировка Топамаксом может спровоцировать развитие тяжелого метаболического ацидоза.
Особенности лечения дозировки, ввиду отсутствия антидота топирамакса, заключаются в проведении следующих мероприятий:
Одной из самых действенных методик, помогающей устранить симптомы передозировки Топамаксом, является процедура гемодиализа.
Топамакс должен отменяться так же постепенно, как и повышается его дозировка. При необходимости резкого прекращения приема капсул следует внимательно следить за состоянием больного. Внезапное прекращение терапии любыми препаратами на основе топирамата может спровоцировать развитие очередного эпилептического приступа.
Особого внимания при лечении Топамаксом требуют пациенты, страдающие от болезней почек и печени. Также с осторожностью назначают препарат лицам с хроническим алкоголизмом.
В течение всего терапевтического курса нужно внимательно следить за психическим и психологическим состоянием больного. У некоторых пациентов отмечалось появление депрессии и суицидальных мыслей. При проявлении подобных отклонений необходимо незамедлительно начать психотерапию.
Мониторинг работы мочевыделительной системы важен при лечении Топамаксом больных с диагностированным нефро- или уролитиазом. Повышенного контроля требует состояние пациентов, склонных к подобным заболеваниям (наличие мочекаменной болезни в личном или семейном анамнезе).
Важно! Топамакс содержит в своем составе сахарозу. Пациентам, страдающим от непереносимости этого вещества, не рекомендуется принимать данное лекарственное средство. Если же его назначение обусловлено жизненно важными показаниями, за состоянием пациента должен осуществляться тщательный врачебный контроль!
С осторожностью сочетают Топамакс с Метформином, Пиоглитазоном и Глибуридом. При одновременном приеме этих лекарств следует тщательно контролировать диабетический профиль пациента.
Сегодня в аптеках можно найти следующее аналоги Топамакса (по действующему веществу):
Все вышеперечисленные дженерики Топамакса имеют практически полностью идентичный состав. А вот вспомогательные компоненты лекарств могут отличаться, поэтому замену Топамакса аналогом нужно проводить крайне осторожно, беря во внимание возможную гиперчувствительность организма больного к определенным вспомогательным компонентам.
Код ATX: Нервная система (N) > Противоэпилептические препараты (N03) > Противоэпилептические препараты (N03A) > Прочие противоэпилептические препараты (N03AX) > Topiramate (N03AX11)
Капсулы твердые желатиновые, №2, с корпусом белого цвета с надписью "15 мг" и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| топирамат | 15 мг |
Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза - 28.1-41.2 мг, патока крахмальная), повидон, целлюлозы ацетат.
Состав оболочки капсулы:
капс. 25 мг: 28 или 60 шт.Капсулы твердые желатиновые, №1, с корпусом белого цвета с надписью "25 мг" и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| топирамат | 25 мг |
Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза - 48.8-68.6 мг, патока крахмальная), повидон, целлюлозы ацетат.
Состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, сорбитана монолаурат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (E171), чернила опакод черные S-1-17822/23 (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (E172), н-бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид).
28 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, №0, с корпусом белого цвета с надписью "50 мг" и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
| 1 капс. | |
| топирамат | 50 мг |
Вспомогательные вещества: сахарная крупка (сахароза - 93.7-137 мг, патока крахмальная), повидон, целлюлозы ацетат.
Состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, сорбитана монолаурат, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (E171), чернила опакод черные S-1-17822/23 (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный (E172), н-бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид).
28 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Описание лекарственного препарата ТОПАМАКС ® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 17.02.2011 г.
Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA A -рецепторов), а также модулирует активность самих GABA A -рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамату, не влияет на активность NMDA в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.
Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.
Всасывание
После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.
После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.
После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C max в среднем составляет 6.76 мкг/мл.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.
После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V d составляет 0.55-0.8 л/кг.
У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
Метаболизм
После приема внутрь метаболизируется около 20% дозы.
Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.
Выведение
Топирамат (70%) и его метаболиты выводятся преимущественно почками.
После приема внутрь плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.
После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T 1/2 в среднем составил 21 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Скорость выведения топирамата почками зависит от функции почек и не зависит от возраста.
У пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается.
Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней.
Величина V d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
У лиц пожилого возраста, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.
У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.
У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался на 50%.
Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа.
У детей в возрасте до 12 лет фармакокинетические параметры топирамата, так же как и у взрослых, получающих препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а C ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T 1/2 более короткий. Поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови.
Эпилепсия:
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.
Капсулы следует осторожно открыть, смешать их содержимое с небольшим количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжевывая. Не следует хранить препарат, смешанный с пищей, до следующего приема. Капсулы Топамакс можно проглатывать целиком.
Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов
Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25-50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз/сут. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топамакс не обязательно контролировать его концентрацию в плазме. Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек.
Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет
Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Топамакс в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг/сут), принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Монотерапия: общие положения
При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического препарата на одну треть каждые 2 недели.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс можно снизить.
Монотерапия: взрослые
В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топамакс перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на 2 приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Минимальная эффективная суточная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет от 100 мг/сут до 200 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг (суточную дозу делят на 2 приема). Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг/сут. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия: дети
Детям в возрасте старше 6 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорости ее повышения должны определяться клиническим результатом.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, принимаемая в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Топамакс перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
Определение частоты побочных эффектов:
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатия, нарушение внимания;
Психические нарушения: часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, дезориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей - изменение поведения, необучаемость (трудности с чтением, письмом, счетом);
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение аппетита, анорексия;
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.
Со стороны органа зрения: часто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз;
Со стороны органа слуха: часто - боль в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго;
Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение;
Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица;
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия;
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия;
Лабораторные показатели: нечасто - уменьшение содержания бикарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, гипокалиемия (ниже 3.5 ммоль/л у 0.4%).
Общие нарушения: очень часто - усталость, раздражительность, уменьшение массы тела;
С осторожностью следует применять препарат при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Данные регистра беременностей позволяют предположить о возможной связи между применением препарата Топамакс при беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевыми дефектами, такими как заячья губа/волчья пасть, гипоспадией и аномалиями развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Кроме того, данные регистра беременностей и результаты других исследований позволяют предположить, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии. Применение препарата Топамакс при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для плода. Если препарат Топамакс принимается при беременности или если беременность наступает на фоне приема препарата, пациентка должна быть информирована о потенциальной опасности для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому необходимо решить, прекращать ли грудное вскармливание или же прекратить прием препарата, учитывая степень его важности для матери.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять при печеночной недостаточности. У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.
Применение при нарушениях функции почек
При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).
С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.
Отменять Топамакс следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При проведении клинических испытаний дозу препарата уменьшали на 50-100 мг 1 раз в неделю - для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг - у взрослых, получающих Топамакс в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Топамакс постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.
Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.
Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует устанавливать в соответствии с клиническим эффектом (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, что способствует снижению риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.
При применении противоэпилептических препаратов, включая препарат Топамакс, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения (0.43% при применении противоэпилептических препаратов в сравнении с 0.24% при применении плацебо). Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальная идеализация, попытки суицида, суицид), составляла 0.5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652) по сравнению с 0.2% у пациентов, получавших плацебо (у 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат. Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам и, при необходимости, лицам, ухаживающим за пациентами, сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.
У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются:
У пациентов с нарушениями функции печени Топамакс следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.
При применении препарата Топамакс описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Топамакс. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема препарата Топамакс, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и около 6 мг/кг/сут при применении в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата Топамакс.
Если на фоне приема препарата Топамакс у пациента уменьшается масса тела, то следует рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.
Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л, наблюдалась у 0.4% больных, получавших топирамат.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Топамакс действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Эти неблагоприятные эффекты могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат.
Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз. Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что привело к развитию комы, продолжавшуюся 20-24 ч. Состояние пациента нормализовалось через 3-4 дня.
Лечение: если незадолго до приема чрезмерной дозы препарата пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Влияние препарата Топамакс на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный прием препарата Топамакс с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме. Одновременное применение препарата Топамакс приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP2C19). Поэтому при развитии симптомов токсичности у пациентов, получающих фенитоин, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C ss последнего в плазме крови при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C ss топирамата не изменялась.
Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови
Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с препаратом Топамакс снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс может потребовать изменения дозы последнего. Дозу подбирают в зависимости от развития необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топамакс.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
В проведенных исследованиях при одновременном применении препарата Топамакс в однократной дозе AUC дигоксина уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. При назначении или отмене препарата Топамакс у пациентов, получающих дигоксин, необходимо мониторирование концентрации дигоксина в сыворотке.
В рамках клинических исследований последствия совместного применения препарата Топамакс с препаратами, угнетающими функции ЦНС, а также с этанолом, не изучались. Совместное применение препарата Топамакс с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, и с этанолом не рекомендуется.
При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс 200-800 мг/сут. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в суточных дозах 250 мг или 400 мг AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C max топирамата на 27% и его AUC на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При назначении гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребоваться коррекция дозы топирамата. Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида при сопутствующей терапии топираматом.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение C max и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Т max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение C max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении препарата Топамакс и пиоглитазона, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное уменьшение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения его C max . При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
При одновременном применении препарата Топамакс с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения препаратом Топамакс следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.
Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами были проведены клинические исследования. Результаты данного взаимодействия суммированы в таблице.
| Добавляемое лекарственное средство | Концентрация добавляемого лекарственного средства* | Концентрация топирамата* |
| Амитриптилин | увеличение C max и AUC нортриптилина (метаболита амитриптилина) на 20% | не исследовалось |
| Дигидроэрготамин (внутрь и п/к) | ** | ** |
| Галоперидол | увеличение AUC метаболита на 31% | не исследовалось |
| Пропранолол | увеличение C max 4-OH пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | увеличение C max на 9% и 16%, увеличение AUC на 9% и 17% соответственно (для пропранолола 40 мг и 80 мг каждые 12 ч) |
| Суматриптан (внутрь и п/к) | ** | не исследовалось |
| Пизотифен | ** | ** |
| Дилтиазем | уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и ** для N-деметилдилтиазема | увеличение AUC на 20% |
| Венлафаксин | ** | ** |
| Флунаризин | увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч) 1 | ** |
*выражена в % от значений C max и AUC при монотерапии
**отсутствие изменений C max и AUC (≤ 15% от исходных данных)
1 при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния
Лекарственная несовместимость
Не известна.
